研究成果
治療性納米顆粒（NPs）跨越血管進入腫瘤間質(zhì)空間的過程，即滲出，對于實體腫瘤的治療至關(guān)重要。內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的內(nèi)層，是調(diào)節(jié)液體、大分子和免疫細(xì)胞進入間質(zhì)空間的主要屏障。NPs可以通過主動跨內(nèi)皮或被動的跨內(nèi)皮通道繞過內(nèi)皮屏障。然而，在大多數(shù)病例中，只有一小部分(通常少于5%)的NPs能夠到達腫瘤的間質(zhì)區(qū)域。盡管主動跨細(xì)胞運輸或破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的連接可以打開內(nèi)皮細(xì)胞的運輸途徑，但這些機制仍然不能完全解釋為什么NPs不能充分進入腫瘤。這就引出了一個問題，即除了內(nèi)皮屏障外，該領(lǐng)域是否忽視了其他屏障。
基底膜(BM)包裹著腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞，它在維持物理化學(xué)和生物完整性方面起著至關(guān)重要的作用?；啄な且环N致密的、交聯(lián)的、片狀的細(xì)胞外基質(zhì)，位于內(nèi)皮層之下。在正常的血管中，BM提供機械支持，并作為分子或細(xì)胞選擇性過濾進入間質(zhì)組織的重要屏障。然而，腫瘤性血管基底膜具有明顯的結(jié)構(gòu)異常，包括內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞松散結(jié)合，遠(yuǎn)離血管壁的廣泛延伸，層增厚等。雖然基底膜是至關(guān)重要的，但在阻礙NPs進入腫瘤間質(zhì)方面的作用尚不清楚。雖然有跡象表明腫瘤血管并不像先前預(yù)測的那樣滲漏，但預(yù)期滲漏的不足可能并不一定僅僅來自內(nèi)皮。在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤血管基底膜與腫瘤內(nèi)皮共同構(gòu)成了一個強大的屏障，阻止NPs從腫瘤血管中離開。
這項研究證明，在多種腫瘤模型中，超過92%的基底膜覆蓋血管，并且基底膜作為一種以前被忽視的生理屏障，阻止納米顆粒試圖進入腫瘤。穿過內(nèi)皮屏障后，納米顆粒被阻斷在內(nèi)皮下空間形成血管周圍納米顆粒池。在抗腫瘤納米藥物研究中，這種由基底膜引起的納米顆粒池現(xiàn)象實際上完全阻止了納米藥物進入腫瘤的通道。
通過采用多步策略，試圖將匯集的納米顆粒從基于基底膜的阻斷中直接釋放到腫瘤中。通過局部熱療(LHT)，證明血管內(nèi)皮(VE)-鈣粘蛋白相互作用被破壞，導(dǎo)致NPs在腫瘤血管周圍的周邊區(qū)域積聚增加。招募的中性粒細(xì)胞在浸潤過程中打開基底膜屏障，通過一系列可重復(fù)的劇烈爆發(fā)來釋放被困在池中的NPs，從而深入并有效地滲透到腫瘤中。
該研究表明，基底膜代表了一個被忽視但重要的納米顆粒屏障，值得進一步研究以開發(fā)工程化策略在必要時克服或維持這種障礙。
實驗使用的NEST產(chǎn)品
NEST產(chǎn)品：Cell Culture Insert
論文鏈接
https://doi.org/10.1038/s41565-023-01498-w
